近日，AG真人娱乐醫學院、發育與疾病相關基因教育部重點實驗室朱麗娟教授團隊與上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心王振教授團隊合作，在國際知名學術期刊《Brain》在線發表了題為“Hippocampal excitation-inhibition balance underlies the 5-HT2C receptor in modulating depressive behaviors”的研究論文，報道了5-HT2C受體調控抑郁的分子細胞機制。
抑郁症是一種常見的精神障礙，其發病率逐年增加，給社會和家庭帶來沉重的負擔。然而，目前臨床上缺乏快速起效的安全治療藥物，對抑郁症病理生理機制的理解仍然不夠深入。自5-羟色胺（5-HT）假說提出以來，異常的5-羟色胺能信号傳遞一直被認為是抑郁症發病的關鍵因素。臨床研究表明，5-HT2C受體（5-HT2CR）pre-mRNA編輯所緻的5-HT2CR信号傳遞障礙與抑郁症密切相關，但其潛在機制尚不明确。
研究團隊首先使用藥理學工具研究發現5-HT2CR通過細胞内Ca2+信号調節神經元型一氧化氮合酶（nNOS）與其PDZ結構域的羧基末端配體蛋白（CAPON）互作，影響突觸囊泡釋放抑制性神經遞質GABA以及神經元興奮性-抑制性（excitation-inhibition, E/I）平衡，進而調節抑郁。提出nNOS-CAPON耦聯觸發的E/I失衡是慢性應激相關5-HT2CR信号缺失導緻抑郁的關鍵細胞事件。此外，研究團隊設計合成的特異性阻斷nNOS-CAPON 耦聯的小分子化合物ZLc-002，逆轉了5-HT2CR信号缺失所緻的可溶性n-乙基馬來酰亞胺敏感因子附着蛋白受體（SNARE）組裝介導的突觸囊泡釋放障礙以及由此引起的神經元E/I失衡，可以有效緩解抑郁症狀。此項研究加深了對抑郁症發病機制的理解，為開發治療藥物提供了幹預靶标，并進一步突出nNOS-CAPON解耦聯劑在抑郁症等重大神經精神疾病中的潛在應用價值。
石胡江、薛伊人、邵華和魏城為本文共同第一作者，朱麗娟教授和王振教授為本文共同通訊作者。南方醫科大學任思強教授團隊為本研究提供了極大的支持和幫助。
該研究得到國家自然科學基金、江蘇省傑出青年基金、上海市教育委員會、AG真人娱乐至善青年學者支持計劃等項目資助。
論文鍊接：
https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awae143/7664361
供稿：醫學院
